Peptide legate de gene ale calcitoninei

Polipeptidă legată de calcitonină
Polipeptidă legată de calcitonină
CALCA verde în prepeptidă, structură teoretică conform PDB  1LS7
Structura primară de masă / lungime 37 aminoacizi
Precursor (127/128 aa)
Izoforme α și β
Identificator
Numele genelor CALCA , CALCB  ; CALC1 / CALC2; CGRP-I / II
ID-uri externe
Apariție
Taxon părinte Euteleostomi
Ortholog
persoană Șoricel de casă
Entrez 796 12310
Ansamblu ENSG00000110680 ENSMUSG00000030669
UniProt P06881 Q99JA0
Refseq (ARNm) NM_001002947 NM_001033954
Refseq (proteină) NP_001029124 NP_001029126
Locusul genei Chr 11: 14,97 - 14,97 Mb Chr 7: 114,63 - 114,64 Mb
Căutare PubMed 796 12310

Genei-înrudit peptida calcitonină ( CGRP ) este o neuropeptidă formată din 37 de aminoacizi . Această peptidă este codificată de aceeași genă ca calcitonina și este formată din ea în sistemul nervos periferic și sistemul nervos central prin selectiv despicare a ARNm - ului . Peptida de gene legate de calcitonină este una dintre cele mai puternice sangele vessel- substanțe dilate și joacă un rol important în fiziopatologia de migrene . Peptida legată de gena calcitoninei a fost descoperită în 1983 de MG Rosenfeld.

biochimie

În prezent sunt cunoscute două izoforme ale peptidelor legate de gena calcitoninei , α-CGRP și β-CGRP, care diferă între ele în trei aminoacizi. Locii genetice pentru α-CGRP și β-CGRP sunt identice cu cele pentru α- și β-calcitonină și sunt localizate pe cromozomul 11 . Ambele gene (α-calctionină / CGRP și β-calcitonină / CGRP) constau din 6 exoni , din care peptidele legate de gena calcitoninei sunt formate prin îmbinarea alternativă specifică țesutului în sistemul nervos și calcitoninele din glanda tiroidă .

Ambele izoforme ale peptidei legate de gena calcitoninei constau din 37 de aminoacizi. Pentru legarea la receptorii CGRP CGRP 1 și CGRP 2 , care mediază efectele fiziologice și fiziopatologice ale peptidei legate de gena calcitoninei, aminoacizii 8-37 în special sunt esențiali. În plus, aminoacizii 1-7 și prezența unei legături disulfidice în cadrul acestor aminoacizi sunt condiții prealabile pentru activitatea agonistă la receptorii CGRP .

Datorită similitudinii lor structurale cu peptida legată de gena calcitoninei, peptidele adrenomedullină și amilină sunt, de asemenea, atribuite familiei calcitonină / CGRP.

Apariție

Peptida legată de gena calcitoninei apare în densitate mare în sistemul nervos central, în special în ganglionii senzoriali , nervul trigemen , în cortexul cerebral și în glanda pituitară . Această neuropeptidă poate fi detectată și la terminațiile nervoase ale sistemului nervos periferic în vasele de sânge (în special arterele ) și în inimă. În aceste țesuturi care inervează neuronii , peptida legată de gena calcitoninei vine împreună cu noradrenalina , peptida intestinală vasoactivă (VIP), neuropeptida Y , somatostatina și substanța P din față.

funcţie

Peptida legată de gena calcitoninei este una dintre cele mai puternice substanțe relaxante ale vaselor de sânge. Chiar și o concentrație CGRP de câteva pmol / l prezintă efecte vasorelaxante clare. Această vasorelaxare indusă de CGRP este mediată pe de o parte prin relaxare musculară netedă directă prin activarea adenilil ciclazei și pe de altă parte printr-un mecanism indirect prin eliberarea de oxid nitric (NO) din endoteliu . În legătură cu proprietățile sale de mediator al inflamației , dilatarea arterelor craniene de către peptida legată de gena calcitoninei este considerată a fi un pas esențial în patogeneza migrenei.

Mai mult, duce direct la efecte inotrope pozitive și cronotrope pozitive asupra inimii și are proprietăți mitogene . În sistemul nervos central, peptida legată de gena calcitoninei este implicată în reglarea temperaturii corpului. Această peptidă are un efect diuretic asupra rinichilor prin creșterea filtrării glomerulare . Peptida genei calcitoninei înrudit este de asemenea implicat în secreția de acid gastric și în controlul eliberării hormonului din glanda pituitară . Pe de altă parte, prezintă doar efecte slabe asupra receptorului de calcitonină al osteoclastelor .

O eliberare inadecvată de CGRP în stadiul embrionar sau infantil favorizează, de asemenea, o poziție anormală a testiculului (Maldescensus testis), precum și dezvoltarea hidrocelilor și herniilor .

Potențial terapeutic

Peptidele legate de gena calcitoninei, precum și substanțele care îi inhibă efectul ( antagoniști ai receptorilor CGRP ), sunt utilizate în terapia migrenelor.

  • Erenumab (Aimovig®) nu se leagă de CGRP, ci de receptorul CGRP. Prin urmare, se numește inhibitor CGRPR.
  • Fremanezumab (Ajovy®), se leagă direct de CGRP și îl neutralizează.
  • Galcanezumab (Emgality®), se leagă direct de CGRP și îl neutralizează.

Agoniști ai receptorilor CGRP

Datorită proprietăților sale vasorelaxante, peptidele legate de gena calcitoninei și agoniștii CGRP sunt printre alții. discutate ca potențiale medicamente în terapia bolilor coronariene , a hipertensiunii pulmonare , a disfuncției erectile și a tulburărilor circulatorii periferice .

Antagoniști ai receptorilor CGRP

Vezi: Antagonist al receptorului peptidelor legate de genul calcitoninei

Pe baza datelor experimentale, antagoniștii receptorilor CGRP, cum ar fi Olcegepant și Telcagepant, sunt în curs de dezvoltare ca potențiali medicamente pentru migrenă. Telcagepant, în special, care a fost testat în studiile clinice de fază III, arată o eficacitate comparabilă cu terapia terapeutică standard a migrenei, dar dezvoltarea sa clinică nu a fost continuată. Erenumab a fost aprobat ca primul anticorp pentru profilaxia migrenelor din Germania de la 1 noiembrie 2018 (seringă preumplută cu 70 mg timp de 4 săptămâni și de la 1 iunie 2019 aprobat și ca 140 mg timp de 4 săptămâni, denumire comercială Aimovig ( R)) și are beneficii suplimentare semnificative certificate de Institutul pentru calitate și eficiență în îngrijirea sănătății (IQWiG) pentru pacienții pentru care toate terapiile profilactice aprobate anterior nu au avut succes. De la 1 aprilie 2019, galcanezumab (emgality), care leagă direct CGRP, va fi disponibil și în Germania. În Statele Unite, erenumab a fost aprobat de FDA la mijlocul lunii mai 2018, urmat de fremanezumab (14 septembrie 2018) și galcanezumab (27 septembrie 2018).

literatură

  • Wimalawansa SJ (1996). Peptida legată de gena calcitoninei și receptorii săi: genetică moleculară, fiziologie, fiziopatologie și potențiale terapeutice. În: Endocrinol. Rev. Vol. 17, pp. 533-585. PMID 8897024

Dovezi individuale

  1. ↑ Rosenfeld, MG și colab. (1983): Producerea unei neuropeptide noi codificate de gena calcitoninei prin procesarea ARN-ului tisular specific. În: Natura. Vol. 304, pp. 129-135. PMID 6346105
  2. ↑ https://www.kidsdoc.at/barenbruch_inguinalhernien.html
  3. ^ Tepper SJ, Stillman MJ: Raționament clinic și preclinic pentru antagoniștii receptorilor CGRP în tratamentul migrenei . În: Cefalee . 48, nr. 8, septembrie 2008, pp. 1259-68. doi : 10.1111 / j.1526-4610.2008.01214.x .
  4. ↑ Merck anunță rezultatele financiare din trimestrul II 2011