Morfină

Formula structurala
Formula structurală a morfinei
General
Nume de familie Morfină
alte nume
  • (5 R , 6 S , 9 R , 13 S , 14 R ) -4,5- epoxi- N -metilmorfinan-7-en-3,6-diol ( IUPAC )
  • (-) - morfină
Formulă moleculară C 17 H 19 NU 3
Identificatori / baze de date externe
numar CAS
Numărul CE 200-320-2
ECHA InfoCard 100.000.291
PubChem 5288826
ChemSpider 4450907
DrugBank DB00295
Wikidata Q81225
Informații despre droguri
Codul ATC

N02 AA01

Clasa de droguri

Opioid - analgezic

proprietăți
Masă molară 285,34 g · mol -1
Starea fizică

Solid
Punct de topire

253-254 ° C
p K S valoare

8,21 (25 ° C)
solubilitate

H 2 O: 40 g l -1 (20 ° C, sub formă de clorhidrat)
instructiuni de siguranta
Vă rugăm să rețineți scutirea de la cerința de etichetare pentru medicamente, dispozitive medicale, produse cosmetice, alimente și furaje
Etichetarea pericolului GHS
07 - Atenție

Atenţie

Frazele H și P. H: 302
P: fără fraze P.
Date toxicologice

335 mg kg -1 ( LD 50 ,  șobolan ,  oral )

În măsura în care este posibil și obișnuit, sunt utilizate unități SI . Dacă nu se specifică altfel, datele furnizate se aplică condițiilor standard .

Morfina sau morfina este un alcaloid principal al opiului și, prin urmare, este unul dintre opiacee . Ea aparține grupului de puternic cu acțiune opioide stadiul III în OMS etapa schema de clasificare (terapiei durerii) și este aprobat ca o durere de eliberare pentru severa si severa durere . Morfina este primul alcaloid care este izolat în forma sa pură . Analgezicul opioid este, de asemenea, un medicament și este supus dispozițiilor legii narcotice în conformitate cu convenția standard privind narcoticele .

Istorie și denumire

Morfina a fost izolată pentru prima dată din opiu în 1804 de către asistentul farmacistului german Friedrich Wilhelm Adam Sertürner din Paderborn , formula corectă a sumei a fost determinată doar în 1848 de Auguste Laurent . Sertürner a numit inițial substanța alcalină , care era soporifică (narcotică) în experimentele pe animale, morfină , ulterior a fost folosit termenul de morfină , care este numele predominant în limbajul tehnic actual , ambele derivând din Morpheus , denumirea grecului. zeu al viselor . Au mai trecut 77 de ani înainte ca formula structurală finală să fie elaborată. Morfina a fost descoperită de Armand Séguin și Bernard Courtois înainte de 1804 , dar inițial prezentată doar la propriul institut și publicată abia în 1816.

Apariție și sinteză

Mac de opiu, Papaver somniferum .
Seva lăptoasă de la Papaver somniferum obținută prin zgârierea păstăilor de semințe imature oferă opiu când este uscat.

Morfina este fabricată din opiu, i. H. obținut din seva lăptoasă uscată a macului de opiu ( Papaver somniferum ); conținutul de morfină din opiu este de aproximativ douăsprezece la sută, dar fluctuează semnificativ în funcție de originea și pretratarea sucului lăptos.

Biosinteza morfinei - și a tuturor celorlalți alcaloizi de opiu care apar în mod natural - are loc din reticulina alcaloidă izochinolină .

Sinteza totală , care Marshall D. Gates și Gilg Tschudi a reușit în 1956 , este complex și oferă randamente scăzute numai - în cazul Fuchs de sinteză aceasta este în jur de zece procente. Materiile prime pentru aceasta sunt fenilalanina și 4-hidroxifenil acetaldehida . Este norcoclaurina un intermediar important. Alcaloizii morfinani, de care aparține morfina, se formează apoi prin reticulină.

Sinteza orezului obține randamente de 30% în 14 etape:

Sinteza morfinei orezului

Extracţie

La extractul apos de opiu se adaugă o soluție de clorură de calciu . După separarea metacrilatului de calciu, soluția este evaporată, cu morfină și codeină separându-se sub formă de clorhidri. Clorhidraturile sunt din nou aduse într-o soluție apoasă, din care morfina poate fi precipitată prin adăugarea de amoniac .

Heroina este un derivat al morfinei: 3,6-diacetilmorfină. Se obține din morfină printr-o reacție chimică ( acetilare ).

Proprietăți chimice

Morfina este puțin solubilă în apă (1: 5000), puțin mai solubilă în apă fierbinte, solubilă în etanol (1: 250), puțin solubilă în eter (1: 7500), în tetraclorură de carbon (1: 6400), ușor solubilă în apă alcalină.

Morfina este instabilă într-un mediu puternic acid și într-un mediu alcalin. Acizii puternici îl rearanjează în apomorfină .

Datorită solubilității slabe a morfinei în apă, în principal se utilizează medicamente sulfat (de exemplu sub formă de tablete de sulfat de morfină, MST ) și clorhidratul de morfină . H. de aproximativ 300 de ori, mai bună decât cea a bazei pure. După descoperirea efectului analgezic al morfinei, slaba solubilitate a morfinei a constituit o problemă serioasă pentru o lungă perioadă de timp, deoarece o soluție apoasă este necesară pentru injectare.

Analize

În pielea broaștei de trestie ( Bufo marinus L.) s-a putut detecta o cantitate considerabilă de morfină.

Pentru determinarea calitativă și cantitativă fiabilă a morfinei în diferite elemente de testare, cum ar fi B. urina , sângele , serul sanguin , plasma sanguină , părul sau materialul vegetal sunt metode adecvate de preparare a probelor, cum ar fi. B. Este necesară procedura de extracție sau SPE . Extractele obținute pot fi folosite prin cuplarea unor procese de separare cromatografice . B. cromatografia gazoasă sau HPLC pot fi analizate cu spectrometrie de masă . Metodele sunt, de asemenea, adecvate pentru utilizare în probleme speciale de criminalistică , cum ar fi B. influența consumului de produse care conțin mac .

farmacologie

Farmacodinamica

Morfina acționează central ca un agonist asupra receptorilor opioizi . Acest lucru previne transmiterea durerii și reduce percepția pacientului asupra durerii. Accentul este pus pe activarea receptorilor μ. Morfina are o afinitate mai mică pentru receptorii κ. Presinaptic, morfina conduce prin receptorul opioid proteinei G mediată către o scădere a afluxului celular de calciu și, astfel, la hiperpolarizare. Post-sinaptic, există o activare mediată de proteina G a canalelor de potasiu cu ieșire ulterioară de potasiu. Debitul de potasiu duce, de asemenea, la hiperpolarizare și prevenirea eficientă a transmiterii durerii.

Farmacocinetica

Morfina prezintă o absorbție bună după administrarea orală, dar biodisponibilitatea este relativ scăzută la 20-40% din cauza efectului mare de primă trecere . După administrarea intravenoasă sau intramusculară, pe de altă parte, biodisponibilitatea este de aproape 100%, analgezia maximă fiind atinsă după 20 de minute cu administrare intravenoasă, după 30-60 minute cu administrare intramusculară și după 45-90 minute cu administrare subcutanată. Durata acțiunii după administrarea intravenoasă sau intramusculară este de patru până la cinci ore si este , de obicei , și în mod natural extins semnificativ (până la 8 la 24 de ore) cu administrare (oral) a retardate de forme de dozare (capsule sau tablete cu efect retard retard). Durata de acțiune analgezică cu administrarea rectală a unui supozitor (10-30 mg) este de aproximativ patru ore. Metaboliții sunt de ex. B. morfina-3-glucuronidă inactivă și morfina-6-glucuronidă activă (analgezică), care prezintă o durată de acțiune semnificativ mai mare decât morfina însăși. Alți metaboliți includ: Normorfină și codeină . Eliminarea are loc în principal pe cale renală utilizând conjugate hidrofile. Morfina nu are așa-numitul efect de tavan .

Utilizare terapeutică

Un răspuns local la administrarea intravenoasă de morfină, declanșat de eliberarea de histamină în vene.
Două capsule cu sulfat de morfină cu eliberare imediată (5 mg și 10 mg).

domenii de aplicare

Managementul durerii

Morfina este utilizată pentru a trata durerea acută și cronică severă și severă și este substanța de referință cu o echivalență analgezică a dozei unice de 1 pentru informații despre eficacitatea durerii .

Tratamentul cu morfină sau alte opioide pentru durerea cronică ar trebui să se bazeze pe schema de clasificare a OMS, i. H. conform unui plan gradat: dacă este posibil, administrarea orală a unui preparat de morfină cu efect de lungă durată în doze adaptate individual (doze unice de aproximativ 2,5 până la 30 mg la începutul tratamentului la adulți) și la intervale fixe de timp. Deoarece singura morfină nu elimină complet toate tipurile de durere (durerea cauzată de otrava urzicii australiene este rezistentă la morfină!), Este necesară o combinație cu alte medicamente în aceste cazuri. Așa-numiții coanalgezici și agenții terapeutici adjuvanți (inclusiv antidepresive , bifosfonați , corticosteroizi , neuroleptici ) susțin efectul morfinei. Alte medicamente reduc posibilele reacții adverse, cum ar fi laxativele , care sunt utilizate pentru a contracara indolența frecventă a intestinului și pentru a preveni constipația.

Vârfurile acute ale durerii pot necesita administrarea suplimentară a unei morfine cu acțiune rapidă.

Cu un tratament mai lung, chiar și cu doze adecvate de morfină sau alte opioide, ca și în cazul altor medicamente, apare un obicei fizic. O retragere de opiacee , prin urmare, la încetarea durerii a conica off efectuat (reducerea dozei pe săptămână cu 30%). Atunci când se utilizează morfină în faza de moarte pentru a ameliora dificultăți de respirație sau durere, acest aspect este neglijabil. Medicamentele extrem de eficiente, cum ar fi morfina, nu sunt utilizate pentru eutanasierea activă , ci pentru tratamentul afecțiunilor care pot apărea în faza de moarte. Obligația medicală de a oferi o ameliorare adecvată a durerii include utilizarea unor astfel de medicamente atunci când este indicat.

Terapie simptomatică pentru dificultăți de respirație, tuse și anxietate

Deoarece morfina are, de asemenea, un efect de amortizare asupra centrului respirator , este utilizată în special în medicina paliativă pentru tratamentul simptomatic al dificultății de respirație. Reduce impulsul respirator, scăzând astfel nivelul de stres al pacientului, respirația devine mai calmă și mai economică prin reducerea ventilației spațiului mort cauzată de respirația de înaltă frecvență, dar superficială . Morfina nu a fost aprobată pentru această terapie, deci este efectuată în afara etichetei . Morfina suprimă nevoia de tuse ( efect antitusiv ); Un alt alcaloid de opiu, codeina (din punct de vedere chimic metilmorfina), este, prin urmare, utilizat ca ingredient activ împotriva tusei. În medicina acută, morfina este utilizată și pentru ameliorarea simptomelor infarctului miocardic acut (vezi aici) pentru a opri cercul vicios al durerii, respirației scurte, fricii, stresului psihologic și fizic, cu o creștere a consumului de oxigen al inimii. În plus, prin dilatarea vaselor cu capacitate venoasă, morfina scade preîncărcarea și, printr-o ușoară dilatare arterială, și după încărcarea inimii. Morfina determină, de asemenea , eliberarea crescută de histamină , care poate reduce tensiunea arterială.

Tratament de substituție

Morfina este utilizată și în tratamentul de substituție (terapia de întreținere) a adulților cu dependență de opioide. Administrarea are loc în cadrul unor măsuri psihosociale medicale și cuprinzătoare cu un preparat oral eficient care eliberează ingredientul activ cu întârziere, astfel încât să rezulte un efect de lungă durată (efect întârziat).

În Germania, morfina a fost lansată în această indicație în aprilie 2015 (denumirea comercială Substitol ). Studiul de înregistrare a fost realizat în perioada 2008-2010 în centre din Elveția și Germania; ca substanță de comparație a servit DL - metadonă . În Austria, morfina orală retardată a fost folosită de mult timp în tratamentul de substituție. Morfina cu întârziere orală ( Sevre-Long ) a fost aprobată în Elveția din 2013.

Efecte secundare

Flacon pentru soluție de clorhidrat de morfină, în jurul anului 1900

Ca și în cazul tuturor analgezicelor opioide puternice , pot apărea constipație (constipație), greață și vărsături . De asemenea, poate duce la somnolență , modificări ale dispoziției și modificări ale sistemului endocrin și ale sistemului nervos autonom . Supradozajul poate duce la mioză , hipoventilație și scăderea tensiunii arteriale .

La începutul terapiei cu morfină, greața și vărsăturile pot apărea, deoarece morfina acționează direct asupra centrului de vărsături din trunchiul creierului . După un timp, acest efect secundar dispare de obicei. Numai constipația nu necesită nicio obișnuință. Prin urmare, un laxativ trebuie prescris pentru utilizare pe termen lung .

În principiu, capacitatea de a conduce este considerată limitată. Trebuie pronunțată o interdicție de conducere, mai ales în cazul unei noi întâlniri sau a unei schimbări de terapie, cu toate acestea, după o setare adecvată cu opioide retardate, capacitatea de a conduce nu pare să fie afectată semnificativ.

Datorită efectului său euforic, morfinei i se atribuie un potențial ridicat de dependență, în special atunci când se utilizează forme de medicație care curg rapid (picături, tablete fără întârziere , soluții de injecție). Tratamentul durerii cu opioide nu duce, în general, la dezvoltarea dependenței. Cu toate acestea, se poate dezvolta toleranță care, dacă simptomele se repetă, necesită o ajustare suplimentară a dozei.

Mai mult, există riscul eliberării de histamină cu morfină (comparativ cu fentanilul sau sufentanilul, de exemplu).

Supradozaj

Principalul pericol al supradozajului cu morfină și alte opioide este depresia centrului respirator ( depresie respiratorie ), care poate duce la inconștiență și, în cele din urmă, la insuficiență respiratorie. O supradoză de morfină (și alte opioide) este prezentată, printre altele. respirație aprofundată cu frecvență redusă cu doar câteva respirații pe minut. La pacienții care sunt încă receptivi și au o respirație atât de redusă, solicitarea repetată de a respira regulat poate fi salvatoare (așa-numita respirație de comandă). Dacă se suspectează otrăvirea cu morfină , trebuie apelat un medic de urgență . Cea mai importantă măsură este restabilirea și menținerea respirației. Intoxicația cu morfină poate fi tratată prin administrarea de naloxonă (sau tartrat de 3-hidroxi-nor-alilmorfină cu preparatul Lorfan ). Naloxona acționează ca un antagonist competitiv , deplasează morfina din receptorii opioizi și, prin urmare, neutralizează efectul acesteia. Timpul de înjumătățire plasmatică al naloxonei este mult sub cel al morfinei, astfel încât pacientul este pe scurt lipsit de simptome, dar după ce efectul naloxonei a scăzut, există riscul de stop respirator din cauza supradozajului cu opiacee. Dacă se administrează prea multă naloxonă, un pacient dependent de morfină poate trece direct de la supradozaj la retragere .

Doza fatală de morfină pentru un adult mediu (fără toleranță) este de 200 mg pentru administrarea orală (până la 1500 mg pentru persoanele cu toleranță) și 100 mg pentru administrarea parenterală . Cu toate acestea, chiar și doze semnificativ mai mici pot pune viața în pericol , mai ales atunci când sunt administrate intravenos . Două-trei picături de tinctură de opiu pot fi fatale pentru copii.

Un studiu publicat în 2013 a arătat că între 1999 și 2012 a existat o creștere de patru ori a deceselor induse de opioide din cauza supradozajului de gestionare a durerii în Statele Unite. În paralel, prescripțiile de opioide s-au cvadruplat ca urmare a eforturilor de îmbunătățire a gestionării durerii. S-au găsit factori de la abuzul de opioide până la supradozaj, printre altele. din partea pacientului, o tendință cunoscută anterior de abuz de droguri sau alcool, din partea medicului, o prescripție pe termen lung a opioidelor, care este prea necritică după intervenția chirurgicală sau în cazul durerii non-tumorale.

Cu toate acestea, atunci când opioidele sunt utilizate corect, nu a fost descrisă niciun deces în literatură; Opioidele sunt considerate mai sigure în terapia durerii în comparație cu alte analgezice, cum ar fi ASA, metamizol, inhibitori COX și paracetamol.

Denumiri comerciale și forme de dozare

Ambalare cu morfină cu seringi din anii 1950

Morfina este utilizată medicamentos sub formă de sulfat de morfină - pentahidrat sau ca clorhidrat de morfină - trihidrat .

Produse medicinale finite
Capros (D), Compensan (A), Kapanol (D, CH), M-beta (D), M-long (D), Morixon (D), Morphanton (D), MSI (D), MSI Mundipharma Morphine Merck , MSR (D), MSR Mundipharma, MST (D), Mundidol (A), M-retard (CH), M-Stada (D), MST-Continus (D, CH), MST-Mundipharma, MST-Retardgranulat, Durere (D), Sevredol (D, CH), Sevre-Long (CH), Substitol (A, D), Vendal (A) și altele.

Formele de dozare sunt medicamente cu eliberare rapidă și lentă sub formă de capsule, tablete, tablete efervescente, picături, granule, supozitoare (cum ar fi MSR : prescurtare pentru "sulfat de morfină rectal") și soluții injectabile ( MSI = sulfat de morfină per injecție ). Termenul colocvial „plasturi de morfină” se referă la plasturi transdermici cu alți opioizi ( fentanil , buprenorfină ).

Vezi si

literatură

  • Waltraud Stammel, Helmut Thomas: Alcaloizi endogeni la mamifere. O contribuție la farmacologia neurotoxinelor proprii ale organismului. Naturwissenschaftliche Rundschau (2007) 60 (3), pp. 117-124.
  • Heinz Lüllmann, Klaus Mohr, Hein: Farmacologie și toxicologie . Thieme, Stuttgart / New York 2006, ISBN 3-13-368516-3 .
  • Thomas Karow, Ruth Lang-Roth: Farmacologie generală și specială și toxicologie . Ediția a XVII-a. Thomas Karow Verlag, Pulheim 2009, ISBN 978-1-00-002009-0 .

Link-uri web

Commons : Morphine  - Colecție de imagini, videoclipuri și fișiere audio
Wikționar: Morfină  - explicații privind semnificațiile, originea cuvintelor, sinonime, traduceri
Wikționar: Morfină  - explicații ale semnificațiilor, originea cuvintelor, sinonime, traduceri

Dovezi individuale

  1. ↑ Identificatori externi sau link-uri de baze de date pentru pentahidrat de sulfat de morfină : numărul CAS:6211-15-0 , numărul CE: 624-082-8, ECHA InfoCardul: 100.152.706 , Extract : 6321225 , ChemSpider : 4881953 , DrugBank : DBSALT001986 , wikidata : Q27122210 .
  2. ↑ a b c d Fișa cu date de securitate pentru clorhidrat de morfină - Merck 29 decembrie 2007.
  3. ^ Indicele Merck. O enciclopedie a substanțelor chimice, a medicamentelor și a produselor biologice . Ediția a 14-a. 2006, ISBN 978-0-911910-00-1 , pp. 1083-1084.
  4. ↑ a b Fișă tehnică Sarea sulfat de morfină pentahidrat de la Sigma-Aldrich , accesată la 11 aprilie 2011 ( PDF ).
  5. ↑ Morfina a fost izolată pentru prima dată din opiu în 1804. Camera farmaciștilor austrieci; Adus la 17 noiembrie 2008.
  6. ^ RJ Huxtable, SK Schwarz: Izolarea morfinei - primele principii în știință și etică . În: Intervenții moleculare . bandă 1 , nr. 4 , octombrie 2001, ISSN  1534-0384 , p. 189-191 , PMID 14993340 ( clockss.org [accesat 24 iunie 2020]).
  7. ^ Doris Schwarzmann-Schafhauser: Morfină. În: Werner E. Gerabek , Bernhard D. Haage, Gundolf Keil , Wolfgang Wegner (eds.): Enzyklopädie Medizingeschichte. De Gruyter, Berlin / New York 2005, ISBN 3-11-015714-4 , p. 1009 f.
  8. ↑ Hans Beyer, Wolfgang Walter: chimie organică . Ediția a 20-a. Hirzel Verlag, Stuttgart 1984, ISBN 3-7776-0406-2 , p. 778.
  9. ↑ Patricia Swain - Bernard Courtois (1777–1838), Faimos pentru descoperirea iodului (1811) și Viața sa la Paris din 1798 ( Memento din 14 iulie 2010 în Arhiva Internet ) (PDF; 178 kB).
  10. ↑ 2007, American Chemical Society, Division of the History of Chemistry, 2007 Outstanding Paper Award ( memento 27 iunie 2010 în Internet Archive ), accesat la 12 noiembrie 2008.
  11. ↑ a b intrare pe opiu. În: Römpp Online . Georg Thieme Verlag, accesat la 31 iulie 2013.
  12. ↑ Wikibooks: Abrevieri medicale .
  13. ↑ Bernd Schäfer: Substanțe naturale în industria chimică , Spektrum Akademischer Verlag, 2007, ISBN 978-3-8274-1614-8 , p. 240.
  14. ↑ F. Bévalot, C. Bottinelli, N. Cartiser, L. Fanton, J. Guitton: Cuantificarea a cinci compuși cu proprietăți fizico-chimice eterogene (morfină, 6-monoacetilmorfină, ciamemazină, meprobamat și cofeină) în 11 fluide și țesuturi, folosind automat extracție în fază solidă și cromatografie în fază gazoasă-spectrometrie de masă tandem. În: Jurnalul de toxicologie analitică . 2014; 38 (5): pp. 256-264, PMID 24790060 .
  15. ↑ G. Tassoni, D. Mirtella, M. Zampi, L. Ferrante, M. Cippitelli, E. Cognigni, R. Froldi, M. Cingolani: Analiza părului pentru a evalua abuzul de droguri în procedurile de regresare a permisului de conducere. În: Forensic Sci Int . 2014; 244C: pp. 16-19, PMID 25151106 .
  16. ↑ N. Fucci, G. Vetrugno, N. de Giovanni: Droguri de abuz asupra părului: aplicare la copii și adolescenți. În: Monitorizarea terapeutică a medicamentelor . 2013; 35 (3): pp. 411-413, PMID 23666584 .
  17. ↑ X. Zhang, M. Chen, G. Cao, G. Hu: Determinarea morfinei și codeinei în urina umană prin cromatografie de gaze-spectrometrie de masă. În: Jurnalul metodelor analitice în chimie . 2013; 151934, PMID 24222889
  18. ↑ P. Chen, RA Braithwaite, C. George, PJ Hylands, MC Parkin, NW Smith, AT Kicman: Apărarea semințelor de mac: o soluție nouă. În: Testarea și analiza drogurilor . 2014; 6 (3): pp. 194-201, PMID 24339374
  19. ↑ a b c compendium.ch 6004 ( Memento din 19 februarie 2014 în Arhiva Internet ).
  20. ↑ a b compendiu.ch 21758 .
  21. ↑ a b c d Eberhard Klaschik : Terapia durerii și controlul simptomelor în medicina paliativă. În: Stein Husebø , Eberhard Klaschik (ed.): Medicina paliativă. Ediția a 5-a, Springer, Heidelberg 2009, ISBN 3-642-01548-4 , pp. 207-313, aici: p. 232.
  22. ↑ Karow / Lang: farmacologie generală și specială și toxicologie. Ediția a 17-a 2009, Thomas Karow Verlag, ISBN 978-1-00-002009-0 .
  23. ↑ F. Nauck, E. Klaschik: durere. În: Ghid pentru îngrijiri paliative . Medicină paliativă și îngrijire hospice. Ed. C. Bausewein, Elsevier, Urban & Fischer, München 2010, pp. 369–376.
  24. ↑ F. Nauck, E. Klaschik: durere. În: Ghid pentru îngrijiri paliative Medicină paliativă și îngrijire hospice. Ed. C. Bausewein, Elsevier, Urban & Fischer, München 2010, pp. 358 și 369-376.
  25. ↑ a b M. Zenz: Utilizarea morfinei: între datorie și pedeapsă. Dtsch Arztebl 2011; 108 (12): A-641 / B-518 / C-518 .
  26. ↑ Consiliul Național de Etică: Autodeterminare și îngrijire la sfârșitul vieții. Publicat 2006. ( Memento din 19 martie 2015 în Internet Archive ); Adus pe 14 aprilie 2015.
  27. ↑ a b Matthias Thöns , Thomas Sitte (Ed.): Repetitorium Palliativmedizin. Berlin 2013, doi: 10.1007 / 978-3-642-36997-1
  28. ↑ G. Lee și colab.: Efecte comparative ale morfinei, meperidinei și pentazocinei asupra dinamicii cardiocirculatorii la pacienții cu infarct miocardic acut. Am J Med, 1976. 60 (7): pp. 949-955.
  29. ^ HW Striebel: Die Anästhesie: Volume I. Schattauer Verlag, Stuttgart 2013, p. 155.
  30. ↑ dgs-info suplimentar privind introducerea morfinei cu întârziere orală (Substitol®) în tratamentul de substituție. ( Memento din 23 septembrie 2015 în Arhiva Internet ) dgsuchtmedizin.de; accesat pe 12 august 2015.
  31. ↑ Trei întrebări adresate prof. Christian Haasen, director științific al studiului de aprobare pentru morfina retardată în tratamentul de substituție ( Memento din 25 mai 2015 în Arhiva Internet ) (PDF) martie 2015, accesat pe 12 august 2015.
  32. ↑ Rezultatele studiului morfină orală retardată versus metadonă ( Memento din 25 mai 2015 în Arhiva Internet ) (PDF) accesat pe 12 august 2015.
  33. ↑ Înlocuire - recomandări anterioare ( Memento din 25 mai 2015 în Arhiva Internet ) oegabs.at; accesat pe 12 august 2015.
  34. ↑ Statistici despre droguri, Sevre-Long ( Memento din 12 februarie 2015 în Arhiva Internet ) ssam.ch; accesat pe 12 august 2015.
  35. ↑ F. Nauck: practica internistă . 2010, 50, p. 143.
  36. ↑ Robert M. Julien și colab.: A Primer Of Drug Action. publicat de: Worth Publishers, 2008.
  37. ↑ Sediul german pentru probleme de dependență e. V. , accesat la 1 decembrie 2020.
  38. ↑ David Binas. A.-K. Schubert, D. Wiese, H. Wulf, T. Wiesmann: Management perioperator la pacienții cu sindrom carcinoid / neoplazie neuroendocrină. În: Anesteziologie și medicină de terapie intensivă. Volumul 61, 2020, pp. 16-24, aici: p. 21.
  39. ↑ Helmut Schubothe: otrăviri. În: Ludwig Heilmeyer (ed.): Manual de medicină internă. Springer-Verlag, Berlin / Göttingen / Heidelberg 1955; Ediția a II-a ibid. 1961, pp. 1195-1217, aici: pp. 1202 f. ( Otrăvire cu morfină ).
  40. ↑ D. Dowell și colab.: Analgezice opioide - medicamente riscante, pacienți fără risc. JAMA (2013) 309 (21): pp. 2219-2220. PMID online 23700072 .
  41. ↑ Abrevieri medicale pe internet: MSI. Med-Serv