TGN1412

TGN1412 este un anticorp monoclonal agonist îndreptat împotriva antigenului CD28 de pe limfocitele T și a fost utilizat pentru a trata scleroza multiplă , cancerul de sânge și reumatismul . Anticorpul a fost dezvoltat de compania Würzburg TeGenero Imuno Therapeutics si fabricate in numele Boehringer Ingelheim . A fost primul ingredient activ pe care TeGenero și-a dorit să îl dezvolte pregătit pentru piață . Potrivit producătorului, beneficiul anticorpului ar trebui să fie echilibrarea terapeutică a unui sistem imunitar care reacționează prea puternic sau prea slab în cazul bolilor autoimune și al cancerului de sânge .

TGN1412 a devenit, de asemenea, cunoscut în mass-media nespecializate când au apărut incidente grave (așa-numitele evenimente adverse grave ) la voluntari sănătoși în timpul unui studiu clinic .

Studiul fazei I

După testele corespunzătoare pe culturi celulare și în experimente pe animale , primul test pe oameni a avut loc pe 13 martie 2006 într-un studiu de fază I , în care un total de opt subiecți au participat la Spitalul Northwick Park din Londra. Studiul a fost realizat de institutul de cercetare contractual Parexel . Așa cum se obișnuiește cu testele antidrog, subiecții au primit fiecare o sumă de 2.000 GBP (aproximativ 2.900 EUR) pentru participare. Ei au primit doar o doză presupusă subclinică de 0,1 mg per kg de greutate corporală (aproximativ 1/500 din cantitatea stabilită anterior ca fiind sigură în experimentele pe animale).

Simptome

Toți cei șase bărbați care au primit medicamentul au avut reacții severe în termen de cinci minute de la administrare; celorlalți doi subiecți li s-a administrat placebo și nu au prezentat efecte. Subiecții afectați s-au plâns inițial de cefalee, bufeuri severe și febră, urmate de vărsături, durere severă și simptome ale unei reacții inflamatorii severe. Unul dintre subiecții testului a spus că se simte ars pe tot corpul.

Câteva ore mai târziu, medicii au găsit insuficiență multiplă a organelor ; unii dintre subiecții testați trebuiau ventilați artificial. Cei șase pacienți au fost transferați la unitatea de terapie intensivă a spitalului la 12-16 ore după administrarea anticorpului , unde viața lor a fost în pericol zile întregi. Unul dintre cei afectați a declarat în presă că doar acolo a fost medicat efectiv; a petrecut trei săptămâni în comă .

Efecte medicinale

Cinci dintre bolnavi au fost externați din spital în decurs de o lună, al șaselea a plecat după 14 săptămâni, pe 26 iunie 2006.

Studiile în vederea efectelor pe termen lung au arătat apoi o proporție de limfocite T reglatoare de mai puțin de un procent în sânge la patru dintre cei afectați , în timp ce trei până la cinci procente este frecventă la persoanele sănătoase. Întrucât aceste celule sunt de o importanță crucială pentru medierea toleranței sistemului imunitar la țesutul propriu al corpului, medicii au evaluat riscul apariției unor boli secundare grave precum scleroza multiplă sau alte boli autoimune ca fiind ridicat.

cauzele

Potrivit TeGenero, nu au existat probleme cu testarea pe animale. Producătorul și-a cerut scuze față de familiile celor afectați și le-a asigurat că efectele s-au produs complet pe neașteptate și că reglementările procedurale au fost respectate cu strictețe. Un comitet de anchetă al procurorului public a investigat în continuare problema vinovăției.

Contaminarea, erorile de dozare sau un efect neprevăzut al medicamentului asupra sistemului imunitar uman au fost inițial considerate ca fiind posibile cauze . Agenția de reglementare a medicamentelor și produselor medicale britanice (MHRA) a efectuat o investigație, inclusiv o inspecție a producătorului în perioada 22-24 martie 2006. Conform acestui raport, reacția nu s-a datorat fabricării defectuoase, contaminării preparatului sau atribuită la o doză incorectă. Astfel, producătorul a fost de vină pentru acest „accident imprevizibil ... fără nereguli”. Mai degrabă, reacția trebuie atribuită efectelor reale asupra țintei substanței.

O furtună de citokine declanșată de anticorpi, care a declanșat un sindrom de răspuns inflamator sistemic , a fost identificată ca fiind cauza simptomelor observate la subiecții testați . Anticorpul a fost testat în cele din urmă pe maimuțe ( macaci ), în care anticorpul a fost bine tolerat în doze mult mai mari. Ca o posibilă diferență de specie subiacentă între oameni și macaci, au fost discutate inițial diferențele în secvența de aminoacizi a moleculei CD28, ținta TGN1412. Acestea ar putea duce la diferite forțe de legare și, prin urmare, la niveluri diferite de activare a limfocitelor T de către TGN1412. De fapt, chiar înainte de aprobarea studiului de fază I, TeGenero a dovedit deja că anticorpul TGN1412 leagă moleculele CD28 ale ambelor specii cu aceeași afinitate , în ciuda diferențelor ușoare de secvență . Abia în 2010, la patru ani după dezastruosul studiu clinic, a fost în cele din urmă posibil să se explice de ce experimentele pe animale pe macaci nu au putut prezice o doză sigură pentru utilizare la om: inițiatorii furtunii de citokine la oameni sunt așa-numiții celulele T cu memorie efectoare , care generează molecula CD28-și, atunci când sunt stimulate de TGN1412, eliberează citokinele proinflamatorii IL-2 și IFN-γ . Celulele T cu memorie efectoare în macaci nu poartă molecula CD28 și, prin urmare, nu pot fi stimulate de TGN1412.

Efecte

Ca urmare, în Marea Britanie și în alte țări a izbucnit o dezbatere aprinsă cu privire la măsurile de siguranță pentru testele de droguri. În special, se critică faptul că medicamentul a fost administrat la toți subiecții testați în același timp, ceea ce, totuși, era practica obișnuită în acel moment.

În Germania, studiul a fost aprobat atât de fostul comitet de etică al Asociației Medicale din Berlin, cât și de autoritatea federală responsabilă, Institutul Paul Ehrlich . La scurt timp după dezastru, dezvoltatorul anticorpului, Thomas Hünig , a declarat că, în opinia sa, reacția imună a fost „inexplicabilă mecanic”.

Un grup de experți înființat pentru a evalua incidentele a ajuns la concluzia că testele efectuate pe culturi celulare și pe animale de laborator înainte de aprobarea studiului de fază I nu preziceau o doză sigură pentru utilizare la om, deși toate reglementările erau respectat. În consecință, grupul de experți a recomandat o revizuire a reglementărilor. Compania TeGenero a intrat ulterior în faliment.

Consecințe normative

Ca urmare a acestui caz, CHMP adoptat (CHMP) la Agenția Europeană pentru Medicamente la 19 iulie 2007, noi orientări pentru identificarea și atenuarea riscurilor în timpul primei aplicări de noi medicamente pe oameni care sunt obligatorii de la 1 septembrie 2007. Potrivit acestora, trebuie efectuată o evaluare cuprinzătoare a riscurilor pentru toate aplicațiile pentru prima dată pe oameni. Dacă substanța prezintă un mecanism de acțiune nou, are o structură țintă în organism cu un potențial de risc crescut sau dacă relevanța modelelor animale utilizate în cercetarea preclinică este discutabilă, doza inițială trebuie determinată în funcție de Efectul biologic minim anticipat Nivel (MABEL) . Alte măsuri de precauție prescrise în astfel de cazuri se referă la proiectarea studiului, cum ar fi administrarea secvențială la subiecți individuali. În octombrie 2007, Institutul Paul Ehrlich a publicat adăugiri și specificații la aceste orientări la nivelul UE pentru Germania. Cu toate acestea, un alt incident grav a avut loc în 2016 în timpul unui studiu de fază 1 cu ingredientul activ BIA 10-2474 .

Dovezi individuale

  1. ^ TeGenero AG: TGN1412 Broșura investigatorilor . ( circare.org [PDF]).
  2. ^ Søren Hansen, R. Graham Q. Leslie: TGN1412: examinarea studiilor preclinice ale medicamentelor pe bază de anticorpi . În: Natura . bandă 441 , nr. 7091 , 18 mai 2006, p. 282 , doi : 10.1038 / 441282a , PMID 16710395 .
  3. ↑ Thomas Hanke: Lecții din TGN1412 . În: Lancet (Londra, Anglia) . bandă 368 , nr. 9547 , 4 noiembrie 2006, p. 1569-1570; răspunsul autorului 1570 , doi : 10.1016 / S0140-6736 (06) 69651-7 , PMID 17084746 .
  4. ^ D. Eastwood, L. Findlay, S. Poole, C. Bird, M. Wadhwa: eșecul testului anticorp monoclonal TGN1412 explicat de diferențele de specii în expresia CD28 pe celulele T cu memorie efectoare CD4 + . În: British Journal of Pharmacology . bandă 161 , nr. 3 , octombrie 2010, p. 512-526 , doi : 10.1111 / j.1476-5381.2010.00922.x , PMID 20880392 , PMC 2990151 (text complet gratuit).
  5. ↑ Grup științific de experți în studiile clinice de fază 1: raport final . ( gov.uk [PDF]).
  6. ↑ Ghid privind strategiile de identificare și atenuare a riscurilor pentru studiile clinice primare la om cu medicamente de investigație (pdf).
  7. ^ CK Schneider, U. Kalinke: După incidentul TGN1412. Principii de evaluare a studiilor first-in-man cu anticorpi monoclonali de către Institutul Paul Ehrlich. Bundesgesundheitsblatt 50, numărul 10, octombrie 2007, pp. 1213-1220, doi: 10.1007 / s00103-007-0331-6 .

Link-uri web